经由管状浇铸工艺的支架制造方法
2019-11-22

经由管状浇铸工艺的支架制造方法

管状浇铸工艺(诸如浸涂)可被用于由聚合物溶液形成基材,这些基材可被用于制造可植入器械,诸如支架。聚合物基材还具有多层,它们具有起始材料的固有性质,并且足够延展以防脆性断裂。可以控制诸如型芯浸渍次数、在溶液中每次浸渍的持续时间以及每次浸渍间的延迟时间,或者各次浸渍间的干燥或固化时间以及型芯浸入溶液中和/或从溶液中抽取的速率的各个参数,以导致所需机械特性。还可以使用附加的后处理来进一步增强基材的强度或改变其形状。

附加地,可以在各层中加载有不同药物的多层。由多层的药物释放方式和速率至少部分取决于基材材料的降解速率。例如,相对快速降解的聚合物可以使它们的药物以逐层释放,因为每个连续层会降解以使邻近的下层暴露。在其他变化方式中,药物释放通常可以经由扩散和降解的组合由多层基质中发生。在一个实例中,在植入后,第一层可以例如在头30至40天洗脱第一药物。一旦第一层已经耗尽或降解了,如果需要,那么具有第二药物的下部第二层接下来可以释放这种药物30至40天等。在图3Β的实例中,对于由基材50制造的支架(或其他可植入器械),层64可以包含第一药物用于释放,而层62可以包含第二药物用于在层64耗尽或降解后释放。下层60可以省略任何药物试剂,从而为整个结构提供未受损害的结构支撑。

此外,各层中的任意一层或多层可被形成以赋予基材50特定的机械性质,结果所得基材50的复合机械性质可被具体调节或设计。此外,尽管在该实施例中表示三层,但是可以使用任意个数的层,这取决于基材50的所需机械性质。

合适的生物活性剂的例子包括,但不限于,合成的无机和有机化合物、蛋白质和多肽、多糖以及具有治疗、预防和诊断活性的其他糖类、脂类和DNA和RNA的核酸序列。核酸序列包括基因,反义分子(其结合到互补DNA上以抑制转录)和核酶。其他生物活性剂的其他例子包括抗体、受体配体、酶、粘附肽、凝血因子、抑制剂或血块溶解试剂(如链激酶和组织纤溶酶原激活剂)、免疫抗原、激素和生长因子、低聚核苷酸(诸如反义低聚核苷酸)、核酶和用在基因治疗中的逆转录酶病毒载体。可以设计生物活性剂,例如,为了抑制血管平滑肌细胞的活性。它们可以针对平滑肌细胞的异常或不适当迁移和/或增殖的抑制,从而抑制再狭窄。

图4C表示形成有其他PLLA层的其他样品的应力-应变图。

图4C表示形成有其他PLLA层的其他样品的应力-应变图。

浸涂可被用来使各层间取向(例如通过浸入导致线性取向;通过旋转型芯导致径向取向等等),从而进一步增强所形成基材的机械性质。因为径向强度是支架设计的必要属性,所以可以对所形成的基材进行后处理以赋予上述属性。通常,聚合物支架存在具有相对较厚的壁以补偿径向强度不足的问题,这反过来降低了柔韧性,阻碍了通行(navigation)并且在植入之后即刻减小了动脉内腔面积。后处理也可以帮助防止材料蠕变和回缩(蠕变是,在应力下、通常在高温下,在样品上发生的时间依赖性永久变形),这些通常都是与聚合物支架相关的问题。通过使用在例如259,000g/m〇l至2,120,000g/m〇l范围内的相对高分子量并且控制诸如速度和温度的浸渍参数以及干燥条件,浸渍的基材将具有如下所需性质:(1)高径向强度;⑵延展性;(3)韧性;和(4)各向同性。

通常可以使用对流干燥来将基材均匀加热并干燥至残余溶剂水平例如小于lOOppm,同时可以使用真空干燥和/或红外干燥来缩短或减少10或至多40天的典型干燥时间,这取决于所用聚合物类型。可以使用红外干燥,在高于内层干燥温度的温度下来干燥表面层,其中内层可以包含热敏性药物。在这种情况下,内层中的药物免于在基质中降解。此外,如果使用具有不同玻璃化转变温度的不同聚合物,那么红外干燥可以防止或抑制内层免于热降解,而对于上述组合基材来说对流干燥可能不太好。通常,干燥温度可以在比玻璃化转变温度低或高5°C至KTC。

在其他实例中,并非使各连续层洗脱各自的药物,而是各层62,64(还可选层60)可以经由扩散和降解的组合同时或以不同速率洗脱各自的药物。尽管在该实施例中表示三层,但是可以使用具有任何适用组合药物的任意层来输送。此外,每种药物由各层的释放动力学可以通过改变含药层的配方以各种方式发生变化。