用于去氨加压素药物给送的设备
2020-01-13

用于去氨加压素药物给送的设备

本发明公开了用于排尿延迟的设备、以及用于治疗诸如中枢性尿崩症、夜尿症、夜尿、尿频或尿失禁的病症的方法。所述设备以获得抗利尿恰好需要的低剂量来经过患者皮肤给送去氨加压素流量,并且没有诸如低钠血症的副作用。所述设备设计为允许在去氨加压素流量终止后快速恢复正常尿液产生。

图4示意性示出以可变流速、皮内方式给送药物的设备结构。它包括多个固定在接口构件54"内、并与药物贮存部50流体连通的中空微型针头60。这些针头的尖端从接口构件54的底表面28向外伸出一小段距离,当该设备施加并附着至皮肤表面时,该伸出的距离足以刺穿角质层14并进入受者皮肤12的毛细血管丰富的真皮16。微型针头的长度和尺寸足以穿透角质层,但是小到只会对患者产生有限的不适。微型针头60可以从平坦表面28向外伸出0.3-1.0mm的距离,正好足以穿透受者皮肤的表皮。各针头的外径可以为(作为示例)〇.1-0.2mm,且内径为0.05-0.075mm。这些尺寸允许来自药物贮存部14的药物缓慢、精确受控地给送。中空针头27的内端可以由过滤隔膜(未示出)覆盖以抑止阻塞。

药物给送的流速控制为足以在患者血液中建立至少大约0.2pg/ml高达5pg/ml的范围内(有利地不大于2pg/ml)的去氨加压素浓度。所述流速可以是大约5、10、15ng/hr、20ng/hr、25ng/hr或者在30至35ng/hr之间(即5000、10000、15000、20000、25000或30000至35000pg/hr),有利地大约10-20ng/hr,更有利地大约5-15ng/hr,并且如文中所公开的可以变化。注意,大约l〇ng/hr的流速能够在70kg体重的成人体内维持大约1.3pg/ml的血药浓度--该血药浓度处在或大约等于(即恰好高于)足以启动水通道的阈值去氨加压素浓度。在去氨加压素处在溶液中的设备实施例中,设置在贮存部内的去氨加压素溶液优选地可以具有低于5.0微克/毫升的浓度,优选地在0.25微克/毫升至2.0微克/毫升的范围内。

技术领域

文中说明的方法和设备控制去氨加压素的给药速率,以维持稍微高于用于抗利尿作用的阈值的血浆/血清去氨加压素浓度。与现有技术的非注射剂型(其特征在于低生物利用度以及变化的(患者之间或患者自身)生物利用度)相比,本发明的设备通常具有高的生物利用度(例如超多70%),更重要的是,生物利用度变化较小。稳定和受控的低剂量方式的去氨加压素给药意在避免不合需要的副作用,所述副作用包括变化的功效、水中毒(低钠血症)、睡眠中断以及过程中的不适。根据本发明,通过控制进入流量维持均一的、稍微超出血液中去氨加压素阈值浓度使得能够快速终止抗利尿作用,以及使得在中断去氨加压素流量时能够快速恢复正常尿液产生。因此,患者肾脏中的水通道能够根据需要被激活或去活,并且能够在相当短的反应时间内启动或抑制尿液产生,并且只需很少的精力,还具有提高的精确度。与口服、鼻内给药或颊给药方式相比,由于较高以及更均一的药物生物利用度(因为给药至皮肤或经过皮肤给药),以本发明进行的去氨加压素治疗的精确度和质量得到进一步的改善。

也可考虑采用可溶解的微型针头,因为使用这种微型针头在一些情况下可以避免由金属针头或穿刺元件导致的疼痛和/或刺激。例如美国专利第7,182,747号公开了可以适用于文中所公开发明的"固体溶液穿孔器(solidsolutionperforators)"。与传统的中空针头技术相反,这些微型针头以可溶解或可生物降解材料制成,所述材料可选地保持一种或更多选定的药物并且形成一个或多个穿孔器。基材能够由快速溶解和/或膨胀材料组成。所述固体溶液能够室多孔固体溶液的均一相或非均一相,例如是以乳液或悬浮液形成的固体。例如在美国专利公布第2002/0082543号和国际专利公布第W02007/127976号(这两个专利的教示引入作为参考)中所说明的那样,用于微型针头的颗粒能够模制成所需的形式。以生物可降解、灌注蛋白质的PLGA聚合物模制的微型针头能够刺穿皮肤并在数个小时内以受控的速率适当蛋白质-如同在Park等(2006)的"PolymerMicroneedlesforControlled-ReleaseDrugDelivery,"Pharm.Res.23(5):1008-1019(其教不引入作为参考)中所说明的那样。

返回附图,现在将说明本发明设备的运行。

"药学地或药学上可接受的"是指分子实体和成分在适当地给药至动物或人时不产生不利、过敏或其它不良反应。"药学上可接受的载体"包括任何或者所有生理上可接受的溶剂、分散介质、敷料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收拖延剂、防腐剂等。

能够以足以在血液中建立和维持所需范围内的浓度的相对恒定流量给送去氨加压素。替代地,在给药的过程中,给药的速率能够显著地变化。例如,通过以足以在血液中建立稍微高于阈值的浓度的量给送团块或丸状的去氨加压素或者通过以迅速建立所需浓度的流速给送去氨加压素,而初始地获得所需浓度。然后,通过以较低的流速给药去氨加压素将有效浓度维持一段时间,也就是使得身体对其的去除速率平衡,以保持所述浓度大致平衡。由于目标是在患者的血液中建立和维持恰好高于阈值浓度(激活水通道)的有效浓度,所以例如能够基于患者的体型和/或新陈代谢速率来调节给药剂量和速率。在一些实施例中,所述去氨加压素以大约5ng/小时和35ng/小时之间(例如,在大约10ng/小时和20ng/小时之间、在大约20ng/小时和35ng/小时之间、或者在大约5ng/小时和15ng/小时之间)的流速给药。体型较大的患者具有大的细胞间流体量(所述去氨加压素间分布至其中),因此,可能需要较高的流速(例如,大约30ng/小时至35ng/小时)来获得稍微高于阈值水平的血药浓度。